偏頭痛的診斷及藥物新趨勢 

■馬偕醫院 藥劑室 鄭金燕藥師,黃佳音藥師
前言
  偏頭痛為一種原發性脈動之反復性頭痛。臨床上頭痛症狀常被病人疏忽,成為患者生活中的慣性未加注意。長期頭痛而需長期服用止痛劑常使病情惡化成慢性頭痛;結果導致工作效率低落,改變性情致家人朋友疏離,常讓人更沮喪且消耗大量社會成本。因此,近十年來關於頭痛的研究有新的進展,1988年國際頭痛學會將頭痛分為十三大類,其中以偏頭痛研究最多。
  偏頭痛常見的起始年齡是十五至卅五歲。當疼痛來襲時,這種疼痛是強烈的,頻繁的而且經常持續著很長的時間;除了疼痛之外,偏頭痛發作時間也常伴隨著噁心,嘔吐,畏光及對聲音的恐懼。在10%的病例中,偏頭痛的發作可預期的並且有前兆的。
  為什麼會有偏頭痛呢?其病理機轉可以簡單地從兩方面來說,中樞方面:由於腦皮質受到情緒或環境壓力等影響,或丘腦受到光線、噪音、異味的過強刺激。周邊方面:由於受到異常刺激造成三叉血管反射
(Trigeminovascular reflex)即三叉神經造成血管張而頭痛。例如血管擴張劑或血管攝影都能引起偏頭痛發作。
  典型的發作分為五期,從發作前數小時或一兩天前之前驅症狀,然後五至二十分之預兆期,接著持續四至七十二小時,之後表現嘔心、嘔吐之自主神經症狀,最後頭痛發作結束後四十八小時內變成全頭悶痛、精疲力竭。

病理生理學:
  許久以來,我們對偏頭痛的了解一直停留在血管理論的階段,認為這個疾病主要是顱部血管的疾病,或是顱部循環的動靜脈分流不正常開放所致。但是根據三叉神經支配顱內循環所顯示的資料,及在偏頭痛的前兆期有廣泛血流量不足的現象被發現後,已經使這個領域整個被重新評估,同時也發展出偏頭痛的神經學理論。
  顱內組織的痛覺神經起源於三叉神經的第一分支,三叉神經的神經軸突是兩極的,其傳導痛覺訊息到延髓三叉神經核的最尾部,然後延伸到C1,C2的脊椎背角;經由突觸訊號再沿著spinothalamic tract傳導到視丘的Ventroposteromedial nucleus,進而傳到皮質層。刺激三叉神經節會釋放強力的血管擴張因子──Calcitonin gene—related peptide(CGRP);此因子位於支配顱內循環的三叉神經元,當發生急性頭痛時,CGRP在顱內循環的濃度會提高,已有證據指出,偏頭痛的痛感是由於CGRP及Substamce P釋放所引起的硬腦膜無菌性發炎。
  Serotomin(5—hydroxytry ptamine, "5—HT")與偏頭痛病原學之間也有關聯;在偏頭痛發作時,5—hyoboxyindoleatic olid (為5—HT主要的代謝物)在尿中的排泄量會增加,而血小板中Serotonin的濃度則邊速減少。

診斷:(表一)
表一、偏頭痛的診斷標準

無前兆偏頭痛──Migraine without aura

1.發作•持續4—72小時

以下各點至少有兩點成立:
單側的疼痛
搏動性的疼痛
中度到重度的疼痛
活動會使疼痛加劇
加上以下所列至少一點:噁心
畏光/害怕聲音(photophobia/phonophobia)



有前兆偏頭痛──Migranie wiht aura

病人每個月至少有兩次發作,且有以下各種至少三項敘述的成立:
•一種或一種以上的可逆性前逃顯示大腦皮質或腦幹的功能缺失
•一種前兆症狀的產生係逐漸發展超過4分鐘,或是兩個接連而來的前兆症狀•前兆症狀的持續不超過一個小時
•頭痛在前兆後60分鐘內發生
註:要符合國際頭痛協會International Headache Society)的標準,病患必須有至少五次以上相同的頭痛發作且沒有其它醫療上的相關問題存在。

在偏頭痛的診斷標準方面,大致可分為兩大類:

1.無前兆偏頭痛──發作特徵包括單側的疼痛,搏動性的疼痛,中度而鈍的疼痛引發壓力尖銳且重度的疼痛,一般性的活動亦會使疼痛加劇,發作可能持續4∼72小時不等,90%的病患發生噁心,嘔吐的現象。另外疼痛的部位經常起始於額骨或顳骨處,呈放射狀延伸至枕骨處或頸部。
2.有前兆偏頭痛──約占所有偏頭痛患者10%,每個月至少有兩次發作,前兆症狀持續不超過一小時,亦即頭痛在前兆發生後60分鐘內發作,而前兆症狀的產生有可能是單一症狀或是兩個接連而來的。這些症狀包括畏光,盲點,閃光幻視……等。

偏頭痛的治療
  偏頭痛若不做適當的處置,疼痛將有可能持續至72小時;在漆黑而安靜的房間中獲得充分睡眠並情緒的放鬆將有助於疼痛解除。對於偏頭痛的治療,沒有什麼方式是最好的,最適當的方法是依據病人的需要,整合偏頭痛發作的頻率和嚴重度,給予個別性的治療;最簡單的治療是利用非藥物性療法,即避開可能誘發偏頭痛的因素,但不幸的是,偏頭痛很少只有一個單獨的誘發因子,因此終究還是必須因歸到使用藥物治療。 偏頭痛的藥物可分為預防性治療(表二)與急性發作時的治療(表三),而急性發作時的治療又可以簡單地分為非特異性療法與特異性療法。
  所謂非特異性的抗偏頭痛藥是藉由止痛作用來掩蓋偏頭痛的症狀,而不改變偏頭痛發作時主要之生理作用;這類藥物包括止痛劑與抗發炎藥,抗發炎藥可能對於因無菌性血管周圍發炎反應引起的急性偏頭痛發作有效。Aspin與Acetaminophen對於輕度偏頭痛治療有價值,Metodopramide與這些止痛劑併用以幫助其吸收及減少偏頭痛誘導的噁心,這些藥物的優點是簡單,安全及臨床經驗豐富,要能成功的運用這些藥物,主要關鍵是儘早在偏頭痛發作時立刻給予治療。
  鴉片類如:Codeine Pethidine或Morphine可能是最不適當的選擇,尤其是在頭痛發作頻率較高時。比起偏頭痛的發作期,這類藥物很明顯較為短效;所以可能在頭痛仍持時就已經喪失藥效而必須再服用第二劑。但是,無論如何,對於某些病人來說,這類藥物可能是唯一選擇,如:嚴重的冠狀動脈疾病患者或是孕婦。
  特異性的抗偏頭痛藥物則能夠直接阻斷偏頭痛發作時的過程而非單純的止痛。而這類藥物可廣泛區分為兩類:ergotamine相關化合物與Sumatriptan。
  Ergot是相當複雜的化合物,它是α—adenoreceptor agonists、Dopamine receptor agonists,同時至少是兩個5—HT1—receptores(1A與1D)的作用劑,因此用以治療偏頭痛之餘不免也會有副作用的發生,如:周邊血管收縮及噁心。通常是ergotamine只在偏頭痛發作的早期服用才有效,可併用或不併用Metoclopramide,通常也會與Cafeine或一些抗噁心劑做成合劑以幫助吸收。  
  5-HT 1B/D作用劑,是較具選擇性的偏頭痛用藥,主要藉抑制神經性發炎產生作用。代表藥物為sumatriptan,這幾年陸續研發出很多新的Triptan類藥物,正在臨床試驗階段的有Zolmitriptan、Naratriptan、Rizatriptan、Alniditan、Eletriptan及Avitriptan。其中Zolmitriptan、Rizatriptan和已上市的Dihydroergotamine一樣會通過血腦障蔽而作用在中樞。
  Sumatipran具有高度選擇性且是強力的類5—HT receptor agonist,經由Serotonin autoreceptor的作用及選擇性的血管收縮作用來抑制三叉神經的衝動傳導。口服Sumationtan能快速而有效的解除1/2∼2/3病人的偏頭痛急性發作,不管是有或無前兆的偏頭痛都有效,而且其作用似乎與投的時間快慢無關。Sunatriptan對於前兆結束後接連而來的頭痛,並沒有預防的效果,因此,它應該在偏頭痛的前兆結果時服用。和傳統的偏頭痛治療劑比較起來,Sumatriptan能選擇性地收縮頸動脈血管群,抑神經性發炎。它的優點是快速、有效,缺點為復發率高。皮下注射劑型6mg約十二分鐘可達最高血中濃度,鼻內噴霧劑型也有類似之吸收快速完全的特性。但其口服劑型生體可用只有十四%,給予100mg約一.五小時達最高血中濃度,給藥後二小時約七十%病人症狀緩解,但之後卻有四十%復發率。副作用包括頭暈、胸悶、焦躁、嘔心,且好發於女性,研究顯示可能與腦中樞5-HT接受體有關,因此目前雖未有足夠證據顯示Sumatriptan 與心肌缺血有關,但仍不建議用於有缺血性心臟病患者。此外,嚴重高血壓控制不良之患者使用sumatriptan要特別小心血壓變化。
  Dihydroergotamine(DHE)的血管收縮作用比傳統的ergotamine tartrate小,也較少引起嘔心嘔吐之作用。由於口服生體可用率低,另有注射劑型和鼻噴霧劑型,但鼻噴霧劑型尚在臨床試驗階段。DHE的半衰期比sumatriptan長,所以作用時間較長,復發率較低。因DHE仍具有嘔吐副作用所以臨床上常和止吐劑併用。口服DHE可用於預防偏頭痛,但應避免用於缺血性心臟病、頑固高血壓患者或孕婦。尤其不應併用sumatriptan。DHE經由肝臟代謝,所以當病人同時服用紅黴素或B阻斷劑時應小心調降劑量,以免造成嚴重血管痙攣。肌肉注射DHE一般用於口服抗偏頭痛藥物sunatriptan、NSAIDS、ergotamine無效或有禁忌時。靜脈注射DHE則保留於重積型偏頭痛(發作持續時間大於七十二小時)或變型偏頭痛(Transformed migraine)。當病人偏頭對sumatriptan或DHE都無法緩解時,可考慮注射phenothiazine。除了減輕疼痛外,還能降低嘔吐症狀與焦慮。臨床上常用prochlorperazine 5-10mg 靜脈注射或chlorpromazine 1mg/kg肌肉注射。Lidocaine鼻噴霧劑型也有效,但作用太快速所以作用時間過短,有些不便。
   至於預防性治療方面,最安全的首選藥是propranolol。而其他的B阻斷劑如timolol、metoprol、latenolol與nadolol,雖未被FDA核准用於預防偏頭痛治療,但許多研究皆證實與propranolol效果相同。除了propranolol外,Amitriptylline、Verapamil、Valproate和Methysergide,都是常用的偏頭痛預防藥物。其他也有用的藥包括Aspirin、clonidine、cyproheptadine、ergonovine maleate、Naproxen、phenelzine和phenytoin。當有研究發現Fluoxetine和nortriptyline也有預防效果。
   Valproate主要用於劇烈偏頭痛的預防,在其血中濃度達一般抗癲癇的治療範圍時,可以擴張腦血管並調節腦下垂體荷爾蒙的分泌,但治療初期須監測肝功能及血球數。而clonidine比較常用於停經年齡的偏頭痛。
  對於這樣的區分法難免略為武斷,但有助於突顯出藥物之所以用於偏頭痛的可能機轉和目前所了解的治療方法。目前臨床上有三種策略。
1.去除誘發因子:教導病人發覺自己的誘發因子,從而避免之以減少偏頭痛發作。
2.症狀治療。
3.預防治療。當有下列情況時應開始預防治療,避免濫用止痛劑造成慢性每日頭痛。
 (1)一個月發作超過兩次以上。
 (2)發作時間超過四天以上。
 (3)症狀治療無效或有禁忌者。
 (4)可預期之規劃發作。
 (5)已有藥物依賴傾向。
  症狀治療藥物包括
  (1)傳統的血管收縮劑,例如ergotamine tartrate、ergonovine maleate、
      Isometheptene 或 5-HT1B/D作用劑 sumatriptan、Dihydroergotamine
 (2)NSAID/S止痛劑,例如Naproxen, tolfenamic acid, Ketoprofen,或diolofenac。
 (3)鎮靜安眠藥,包括chlorpromazine
 (4)止吐藥,例如metodopramide。
通常合併上述藥物可使九十%偏頭痛發作病人症狀緩解獲得舒適感。

結論

由於偏頭痛的症狀變化多端。直到近十年來頭痛的病態生理學與疾病治療有顯著進展後,偏頭痛的藥物治療才能因了解其病理機轉而有更理想的新藥研發與老藥新用。但是,對偏頭痛愈瞭解之後,我們發現避免誘發因子或誘發藥物才是根本之道。

表二:可用於預防偏頭痛的藥物(皆為口服劑型)
藥名 劑量(mg/day) 副作用 可能的作用機轉
Amitriptyline 50—150 嗜睡、口乾 5—HT & noradrenaline reuptake inbhiitor
Methysergide 1—4 嗜睡、腳部痙攣、腹膜後纖維變性(Retroperitoneal fibrosis) 5—HT2 antagonist
Pizotifen 0.5—2 嗜睡、體重增加 5—HT2 antagonist
Propranolol 80—240 疲倦、運動耐受性減退 β—Adrenoceptor blocker5—HT2 antagonist
Sodium valproate 400—800 嗜睡、肝酵素指數不正常 Central GABA receptor mediated effects
註一:a、為每日建議劑量範圍,應依病人個別情況調整
注意:並非所有表列的藥都已經被核准於偏頭痛
GABAy—aminobutric acid; 5—HT: 5—hydroxytrptmaine (SErotonin)

表三:Compounds useful in the treatment of acute attacks of migraine

Class of action Drug Route of administ-
ration
initial dose (mg) Treatment if headache persists Adverse effects
Nonspecifie

Analgesics
Paracetamol Oral 1000 Repeat initial dose Nausea, rash (both effects are rare)
Codeine phosphate Oral 16—60 Repeat initial dose Nausea, vomiting, constipation
IM 50—100 Repeat initial dose
Pethidine IM 50—100 Repeat initial dose Nausea, vomiting, sedation
Antinfammatonies
Aspirin Oral 600—900 Repeat initial dose after 2hr Gastrointerstinal disturbance, bronchospasm, tinitus
NSAIDs Ibuprofen Oral 600 Repeat initial dose after 2hr Gastrointestinal Distrubance, tinintus
Dicofenac Oral 50—100 Repeat initial dose after 2hr Gastrointestinal disturbance, skin reactions
IM 75 Use another therapy
Naproxen Oral 500—750 Repeat initial dose after 2hr Gastrointestinal Disturbance, constipation, tinitus
Rectal 500 Use another therapy
Ketorotac IM 30—60 Use another parenteral treatment Gastrointestinal disturbance, drowsiness, dizziness
Mixed Chlorpromazine IM 25 Use another parental treatment Sedation, hypotension
Specific Ergotamine Oral 1—2 Repeat initial dose after 30—60 min Nausea, leg cramps, chest pain
Inhaled Single inhalation Repeat initial dose after 5 mins
Sumatriptan Oral 100 Repeat initial dose after 2 hrs Rushing, nausea, dizziness, chest tightness
SC 6 Repeat initial dose after 1 hr

a With or without metoclopramide or dompenidone.
b Up to a maximum of 6 inhalations per day.
c Up to maximum of 300mg in 24 hours.
d Up to a maximum of 12mg in 24 hours
Abbreviations: hr=house: IM=intramuscular, min=minutes; NSADs=nonsteroidal anti-inflammatory drugs; SC=subcutaneous. NB: Not all agents have migraine as an approved indication.