選擇性COX—2阻斷劑─NSAID的新突破

■台北馬偕醫院藥劑室藥師黃麗如

　
  Cyloxygenase （COX）是體內合成各種Prstaglandin（PG）所不可欠缺的酵素。COX首先在羊的精液中被發現，至今科學家發現COX至少有兩種同質體（Isoform），即COX—1與COX—2。
  COX—1是平時就存在且具活性的同質體（constitutive isoform），掌控著體內PG的合成，以維持細胞的正常生理功能，例如：催化血管內皮細胞合成Prostacycline，防止血栓形成。催化血小板產生Thromboxane A2，以促進血小板的凝集。催化各組織器官中PG的合成，以維持生理作用的運作，例如PGE在胃中有保護胃粘膜不受胃酸侵蝕，在腎臟中維持正常的腎血流不致於缺血受損等等，而體內COX—1維持衡定的濃度，即使賀爾蒙，生長因子，外在因子（例如細菌），炎症反應產物的刺激，也僅極少量的改變而已。
   COX—2除了在腦、腎、肺、前列腺、睪丸中有常態定量存在外，正常狀態下細胞中COX—2含量微乎其微，但是體內有狀態改變，例如細菌脂多醣產物，細胞素（Cytokines），生長因子（Growth factor）及一些發炎反應產物等的刺激下COX—2便快速地大量增加，因此COX—2是一種經由其他物質刺激而產生的COX同質體（Inducilbe Isoform）。根據COX—2這種特性，一般學者相信許多抗發炎藥物（例如NSAIDs，GLUCOCORTICOIDS），其抗炎效果是在於抑制COX—2的結果，而其副作用乃歸因於阻斷了COX—1，而破壞了正常的生理活動（見Fig.1所示）。
  阿斯匹靈（Asprin）與NSAIDs引起胃腸道的副作用常困擾著一些需要長期服藥的病人（例如關節炎病人），因為PG保護胃腸粘膜的作用受到抑制，因而引發胃腸不適，食欲不振（dyspepsia）及潰瘍（ulcer）的產生。嚴重的併發症如胃腸出血（Bleeding），穿孔（Perforation），甚至導致腹膜炎。統計上長期服用NSAIDs而導致胃腸潰瘍的機率約為20％，其中每年約有1∼4％發生嚴重併發症。停用NSAIDs之後，可以Misoprostol促使胃腸粘膜修復，但對不能停用NSAIDs者，Misoprostol治療效果不佳。目前報告以質子浦阻斷劑（proton—pump Inbibitor）治療效果較好，而H2—blocker用在治療NSAIDs引起的潰瘍時，必需加重劑量或質子幫浦阻斷劑併用，才足以產生治療效果。目前新發展出的選擇性COX—2阻斷劑能提出足夠的止痛抗炎作用，卻不會抑制COX—1合成保護胃腸粘膜細胞的PG，因此對需長期依賴NSAIDs的病人，原本有胃腸潰瘍病史的病人，長期服用類固醇或jWarfain及老年人，選擇性COX—2阻斷劑是較安全的選擇。
  鬱血性心臟病（congestive heart failure）、肝硬化（Liver cirrhosis）、腎病症候群（Nephrotic symdrom）的病人，由於體內Catecholamine，ArgiotensionⅡ，Vaspressin分泌增加，而產生血管收縮的作用，此時PG能推持正常的腎血流量及腎絲球過濾速率，以劈免腎臟因缺血而導致細胞壞死。每年腎衰竭病例中，約6％是因NSAIDs不當的使用所引起，因此對COX—1抑制作用強的NSAIDs，例如：Indomethacin，piroxicam副作用的報告就較多。
呼吸道方面，正常狀態下COX的分布以COX—1為主，COX—1合成大部分的PGE2；PGE2具有保護細胞微弱的支氣管擴張作用。但有過敏原，缺氧及環境污染物質時，會引發COX—2大量增加，COX—2合成PGD2、PGF2α、TXA2及少量的PGE2。PGF2α和TXA2具有強力支氣管收縮作用，選擇性COX—2阻斷劑能直接抑制與發炎反應有關的COX—2，不會破壞COX—1的保護作用。
在懷孕過程，體內HCG刺激COX—1大量曾加而製造了大量的PG，這些PG發揮保護胎兒的心臟、腎、肺、腦的功能。在生產過程中，PG可以防止胎兒心臟導管過早關閉（Premature closure of the ductus arteriosus），這對胎兒的存活絕對需要。在正常懷孕過程中COX—2的含量很低，但在分娩開始前後，COX—2會急遽上升，COX—2催化合成的PG（以PGF2α為主）可以促進子宮娮縮，將胎兒從產道推出。但是若在懷孕末期滿之前，某些內在或外來的因子，例如EGF，IL—1β，IL—4或子宮內感染，皆會引發COX—2的增加，促使子宮早期收縮，便有流產之虞。臨床上Indomethacin曾使用來延遲子宮早期收縮的早產問題，而今選擇性COX—2阻斷劑可直接抑制引起早產的活性，卻不破壞COX—1保護胎兒及維護懷孕的功能。
NSAIDs對COX—2選擇性高低的判斷
許多NSAIDs的副作用常導因於阻斷了COX—1的功能，而抗炎的作用源於阻斷COX—2引起的反應。為了預測NSAIDs副作用的大小，提出COX—2的IC50與COX—1的IC50，二者的比值（COX—2的IC50／COX—1的IC50）作為參考依據，（IC50：酵素活性被抑制達50％的程度時所需的藥物濃度）見Fig.2，比值愈大，例如：Indomethacin，Piroxicam，Naproxen有較高的副作用報告。比值趨近1者，其對COX—1與COX—2的抑制作用相當，副作用比例比較降低。例如：Ibuprofen，diclofenac。近年來上市的選擇性COX—2阻斷劑，其比值約0.1∼0.01，他們保有傳統NSAIDs抗炎作用，而副作用則降至最低。
選擇性COX—2阻斷劑
Meloxicam，其對COX—2的親合力高於對COX—1約10倍之多，目前應用在治療關節炎（Osteoarthritis），類風溼性關節炎（Rheumatoikd arthritis）的止痛抗炎方面。以7.5mg或15mg每天服用一1次，其效果與Naproxen 750—1000mg，Piroxican 20mg及diclofenac 100mg相當，但在副作用報告上顯著降低很多，至於潰瘍，穿孔，出血等併發症更少。Meloxicam對腎臟的PG的抑制作用遠小於其他傳統的NSAIDs。
Nimesulide，是一個在歐洲及南非上市的選擇性COX—2阻斷劑，對COX—2的親合力高過COX—1約5∼20倍多，因半生期較短，故每天必須服用2次以上。
Etodolac，是在歐洲及北美上市的選擇性COX—2阻斷劑，其COX—2／COX—1比值約0.1，建議每天服用2次。
結論
選擇性COX—2阻斷劑問世及最高選擇性COX—2阻斷劑的研發，讓病患能拉受到與傳統NSAIDs一樣有效的治療，卻不必擔憂其副作用，嘉惠需長期服用NSAIDs的病人，另外選擇性COX—2阻斷顯示出很大的潛力在一些相關 疾病的治療或預防上，我們預測選擇性COX—2阻斷劑在未來將會擔任更多更重要的角色。■