惡性腦瘤的新希望---口服抗腦瘤化學治療藥物

  近年來國人十大死因首推惡性腫瘤，對惡性腫瘤病患的醫療與照顧，都造成病患家屬相當的壓力與負擔，其中成人的惡性腦瘤因為病灶位於人體的中樞指揮中心，隨著病情的變化，往往對病患造成嚴重的後果，讓病患家屬需要付出更多的時間和精力。

  成人惡性腦瘤大約有八成以上是由神經膠質細胞變化而來，其臨床症狀主要和所侵犯的地方有關，如果腫瘤長在視覺區會有視野缺損、缺乏距離感等症狀，如果長在運動區會有部分肢體無力或癱瘓、走路不穩等現象，而一般症狀包含頭痛、嘔吐、噁心、厭食、聲音沙啞、聽力減退、人格改變、情緒不穩、認知功能障礙等等。

  面對惡性腫瘤，手術切除是最有效亦是第一的選擇，其原則是手術能達到的部位，就要盡量將腫瘤切除，能多乾淨就多乾淨。病患術後會不會復發？存活時間有多長？後續化學治療與放射治療效果如何？直接取決於手術結果，一位經驗豐富的神經外科醫師所擁有的一雙巧手是關鍵。有些低惡性腦瘤，經由手術切除便可以得到成功的結果，不需再做輔助性的治療，但有些被診斷出來時已經擴散，幾乎不可能完全切除，或有些高惡性的腫瘤會再度復發。此時就會考慮使用放射治療或化學治療。對於較高惡性腫瘤手術後再加上放射治療已經非常普遍，亦經證實可以有效延長病患之壽命。但放射療法有其使用上的限制，所以會加上輔助性化學治療。

  腦部有一層腦血管障壁，其功能為阻止有害物質入侵腦部，影響腦部正常運作，但也會使化學治療的藥物無法進入腦部發揮作用。因此在選擇化療藥物時，容不容易經過腦血管障壁成為相當重要的因素。亞硝基尿素類如BCNU、CCNU、CANU等，但這類藥物的主要副作用----骨髓抑制時間長，又有蓄積性，會隨著使用次數而延長，其他副作用還包括噁心、嘔吐、腎毒性、肺纖維化等，使用上相當不簡單。

  最近美國聯邦藥物食品管理局(FDA)通過了一種新藥—TEMOZOLOMIDE，這種口服型的新化療藥品讓化學治療有了更多的選擇與更佳的效果。TEMOZOLOMIDE是一個具有抗腫瘤活性，含有Imidazotetrazine環的烷基化作用劑。當它進入人體後，在正常生理酸鹼值下，會快速經化學作用產生活性化合物MTIC (Monomethyltriazeno imidazole carboxamide)。理論上，MTIC的主要是藉由與鳥糞鹼的第六氧原子產生烷基化作用，同時與第七氮原子發生次要烷基化作用，而產生細胞毒性達到殺死腫瘤細胞的效果。

  在藥物動力學方面，TEMOZOLOMIDE口服吸收快，而且幾乎100﹪劑量皆能到達血中，即其身體可用率幾乎達到100﹪，因此口服就能達到靜脈注射的效果，雖然食物會降低大約9﹪的身體可用率，但並不影響其治療，仍然建議於空腹時使用。使用劑量在未受過輔助性治療的成年病人每二十八天為一個治療週期，連續給予五天，每天一次，口服TEMOZOLOMIDE二百毫克/每平方公尺體表面積。已受過治療者，第一治療週期投予TEMOZOLOMID一百五十毫克/每平方公尺體表面積，若再第二治療週期的第一天，絕對嗜中性白血球計數大於每公升十五億個且血小板計數大於每公升一千億個時，可以將治療劑量增加為口服二百毫克/每平方公尺體表面積。整個療程可隨病程的演進而持續二年。而三歲或更大的兒童病人使用劑量與成人相同。在這兩種劑量下TEMOZOLOMIDE在體內的藥物動力學數據如下：

Cmax是最大血中濃度，Tmax是到達最大血中濃度的時間，T1/2是藥物半衰期

   到達最大血中濃度的時間小於1小時，表示藥物吸收相當快。半衰期為1.8小時表示每1.8小時就有一半的TEMOZOLOMIDE在血中代謝，整個口服劑量代謝完成只需不到8小時。因為如此快的代謝使TEMOZOLOMIDE幾乎沒有積蓄性，大大降低引起血液毒性的危險，這是TEMOZOLOMIDE和其他化療藥品最重要的區別。

  在臨床試驗中，TEMOZOLOMIDE對腦瘤，如多形神經膠芽細胞瘤(glioblastoma multiforme)或是退化星狀細胞瘤(anaplastic astrocytoma)以及惡性轉移性黑色素瘤(malignant menaloma)、乳癌、卵巢癌、肺癌、大腸癌、腎細胞癌等惡性腫瘤都有良好的抗腫瘤效果，但其中最引人注意的是對惡性腦瘤與黑色素瘤療效果。

對多形神經膠芽細胞瘤(glioblastoma multiforme)治療結果：

六個月存活率是60﹪，平均存活率為7.3個月，而對治療的反應率為46﹪，比傳統PROCARBAZIN的結果：44﹪的六個月存活率，平均存活率為5.7個月，治療的反應率為33﹪有明顯的改善。

對退化星狀細胞瘤(anaplastic astrocytoma)的結果：

62﹪對治療有反應，平均存活率是14.2個月，六個月存活率是78﹪，這些加入試驗的病人中有60﹪接受過BCNC的治療。

  惡性轉移性黑色素瘤(malignant menaloma)方面，TEMOZOLOMIDE治療的反應率為13﹪與傳統的DTIC的12﹪相差不多，但其6個月存活率、12個月存活率與平均存活率分別為61﹪、33﹪、7.7個月，比DTIC的51﹪、27﹪、6.4個月，有了較佳的改善，在重要的生活品質上，DTIC有58﹪感覺維持日常活動或改善，而TEMOZOLOMIDE有82﹪感覺維持日常活動或改善，這關係到病人是否能有較佳的自我行動能力。

  副作用上有噁心、嘔吐、疲勞、便秘、頭痛、厭食、腹瀉等，較嚴重的有骨隨抑制作用，通常在第三週作用較強但一至二週內會恢復，且不會有蓄積性骨隨抑自作用。

  TEMOZOLOMIDE在國外仍然在進行許多研究，例如與BCNC、Cisplatin、TAXOL等合併使用、或與放射療法並用，相信在不久的將來，我們就會有更多對抗惡性腦瘤的方法。

  總之，TEMOZOLOMIDE擁有口服方便、副作用小、改善病人生活品質、病人接受度高等優點，是我們治療惡性腦瘤的新利器，願諸惡性腦瘤患著能早日蒙受其利。